上海有機所高效集成合成膽甾醇類天然產物研究獲進展
2016-04-19 ? ?
來源： ? ? ? 上海有機化學研究所
中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學重點實驗室田偉生課題組發展的從甾體皂甙元合成甾體-16-羥基-22-酸內酯的方法以及用其合成天然甾醇化合物的新策略，為具有挑戰性的天然甾醇化合物合成開啟了一扇大門，為天然甾醇化合物生物活性及其構效關系的研究提供了所需樣品。
膽固醇是人體和動物體內的重要內源物質，在人體腦和神經組織中膽固醇含量高達百分之二，它是人體和動物體細胞膜的基本組織部分，也是人體和動物體內各種甾體激素的基本合成原料。在自然界已經發現的含膽固醇基本骨架的甾體化合物有上千種之多，它們或來自陸地生物體內，或來自海洋生物體內。它們具有多種多樣的生物活性，是發現新藥的重要先導化合物。但是這類分子由于其在天然界生物體內含量極低，無法通過提取分離方式滿足它們生物活性和構效關系研究的需要，為此發展高效、集成合成特別是能有工業規模前景的膽甾醇類天然產物的方法成為有機合成化學家的挑戰性任務之一。
眾所周知，膽甾醇類天然產物屬于甾族化合物中結構比較復雜的種類，雖然經過有機合成化學家艱苦努力，從已知簡單化工原料合成甾族化合物基本骨架的策略至今難以推廣應用。目前仍然沿襲以易得的天然甾醇為起始原料的半合成策略。常見用于合成膽甾醇類天然產物的原料有大豆甾醇、麥角甾醇、膽酸和甾體皂甙元，其中甾體皂甙元產量＊大，一直是我國甾體藥物工業的基本原料。文獻上已報道的利用大豆甾醇、麥角甾醇和膽酸合成膽甾醇類天然產物的策略和方法是首先降解它們成為相應的膽甾-22-醛，然后引入相應的側鏈，此等合成策略不適合其D環上有官能團的分子。文獻報道利用甾體皂甙元合成膽甾醇類天然產物的策略和方法是：通過修飾其相應氧化降解產物孕烯酮醇或去氫表雄酮的D環并引入相應側鏈，但步驟繁多、路線冗長、效率低下。甾體-16-羥基-22-酸內酯其C16-羥基可用于D環修飾改造，C22-內酯可用于側鏈合成，是高效、集成合成膽甾醇類天然產物＊理想的關鍵合成中間體（圖1）。
針對發展高效合成膽甾醇類天然產物策略和方法，田偉生課題組早在上世紀九十年代初就開展了轉化甾體皂甙元成為相應的甾體-16-羥基-22-酸內酯的研究。經過不懈努力發現鹵素，特別是碘可以作為“開關”改變甾體皂甙元C22-縮酮Beayer-Villiger重排反應的原有區域選擇性，實現了高效地轉化甾體皂甙元成為相應的甾體-16-羥基-22-酸內酯（圖2）（中國＊＊ CN 1299821, 2000；Chem. Abstr. 2003, 136, 340870）。
在獲得這一＊＊方法后，該課題組進一步合成一系列甾體-16-羥基-22-酸內酯并應用于一些具有代表性的重要膽甾醇類天然產物的合成（如圖1所示）。他們利用甾體-16-羥基-22-酸內酯為關鍵合成中間體，先后提供了合成我國名貴中藥重樓皂甙元Pennogenin、抗腫瘤天然產物OSW-1甙元、植物生長激素油菜甾醇內酯Brassinolide的路線。還完成了海洋天然甾醇Certonarsterol D2、D3和N1的首次集成合成、抗HIV活性海洋甾醇Clathsterol 16-硫酸酯鈉鹽的首次合成并確定了天然Clathsterol側鏈的立體化學以及具有細胞自噬活性的天然甾醇分子Clionamine D的首次合成，并考察了其類似物的細胞自噬活性(Org. Lett. 2014, 16, 2177)。高效地完成了目前為止結構＊為復雜的天然甾醇化合物Cephalostatin 1北片斷及Cephalostatin 1的合成(Chem. Asian J. 2011, 6, 786)。從相同起始原料蕃麻皂甙元出發經甾體-16-羥基-22-酸內酯為關鍵中間體的合成策略（19步反應，7.2%總收率）比經孕甾酮醇的傳統策略（35步反應，1.6%總收率, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 692）合成Cephalostatin 1北片斷減少了16步反應，總收率提高4.5倍（圖3）。
田偉生課題組所發展的從甾體-16-羥基-22-酸內酯合成天然膽甾醇的策略也被其他同行關注和應用。姜標課題組已經采用相關合成策略和方法報道了海洋天然甾醇Certonarsterol D2的合成（B. Jiang et al, Tetrahedron, 2008, 64, 469）。＊近，俞飚課題組也采用相關合成策略和方法從甾體-16-羥基-22-酸內酯完成了海星多羥基甾體皂甙Linckoside A和B的首次全合成（D. P. Zhu，B. Yu， J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15098；DOI: 10.1021/jacs.6b00322）。
該課題組準備將其甾體-16-羥基-22-酸內酯類化合物的＊＊技術交相關企業進行規?；苽?，屆時將能充分保障各種所需甾體-16-羥基-22-酸內酯類化合物供給，使其在甾醇類化合物合成化學和生物學研究中發揮應有作用。
該項目得到國家基金委面上項目（29070070，29372077，29772051，20372078，21072210）經費支持。
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圖1. 用甾體-16-羥基-22-酸內酯其C16-羥基作為合成中間體合成膽甾醇類天然產物
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圖2. 用鹵素作為“開關”合成甾體-16-羥基-22-酸內酯
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圖3.?用甾體-16-羥基-22-酸內酯為關鍵合成中間體合成復雜甾醇化合物
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圖4. Certonarsterol D2和Linckoside A和B的合成
鏈接：http://www.cas.cn/syky/201604/t20160419_4553413.shtml
